Až do 16. století byla Panama zemí indiánů. Roku 1502 připlul k panamským břehům Kryštof Kolumbus a Panama se tak na více než 300 let stala jednou z mnoha španělských kolonií.
Díky své strategické poloze byla brzy místem, přes které se převáželo zboží a kde se čile obchodovalo. Nejprve se mezi oceány vybudovala silnice, ze které se zboží převáželo na mulách, později silnici nahradila železnice a v druhé polovině 19. století se začalo s výstavbou Panamského průplavu.
Propojit Atlantský oceán s Tichým oceánem bylo přáním od dob objevení Panamy Kryštofem Kolumbem, k realizaci ale došlo až v 19. století. Tehdy připadaly v úvahu dvě reálné varianty – zbudovat kanál přes území Panamy, nebo Nikaragui. Nakonec vyhrál návrh první.
Roku 1879 představil Ferdinand Lesseps projekt stavby v Paříži na konferenci Geografické společnosti. Tím byl stvrzen plán vybudovat průplav přes Panamskou šíji.
Od roku 1880 započala Francouzská Všeobecná společnost mezioceánského průplavu s výstavbou. Pro dělníky to byla úmorná a těžká práce, nezřídka docházelo k sesuvům půdy, obzvlášť v období dešťů. Mnoho pracovníků zemřelo na malárii nebo žlutou zimnici.
Po devíti letech Francouzská Všeobecná společnost mezioceánského průplavu zkrachovala a projekt byl zastaven. Během prací zemřelo na nemoci 20 tisíc dělníků.
Po atentátu na prezidenta McKinleyho se hlavou USA stal Theodore Roosevelt a tím se otevřely dveře pro komunikaci o osudu nedokončeného Panamského průplavu. Jednání o projektu s Kolumbií, pod níž tehdy Panama oficiálně patřila, skončila na mrtvém bodě. S touto situací se USA odmítly smířit a společně s vybranými zástupci podnikatelů z Compagnie Nouvelle du Canal de Panama, společnosti, která vlastnila koncesi na projekt kanálu, zinscenovaly v zemi revoluci. Než stačila Kolumbie zasáhnout, Američané do situace vojensky zasáhli a zanedlouho byla vyhlášena nezávislost Panamy.
Následovalo podepsání smluv, které umožnily USA dostavět a zároveň kontrolovat kanál a navíc ještě mít ve správě 16 kilometrů široké pásmo vod okolo něj. Za to Panamě připadlo 10 milionů dolarů a každoroční pravidelný příjem dalších 250 tisíc dolarů.
Roku 1904 se práce na průplavu obnovily. Podmínky se ale od první „devítiletky" příliš nelišily. Často byly naprosto nevyhovující a ani nová etapa výstavby se neobešla bez výskytu vážných nemocí.
Stav se začal měnit po příchodu nových lidí do vedení projektu. Začala se budovat nová logistická zázemí i infrastruktura, čímž se markantně zlepšily životní podmínky všech pracujících. Největší problém byl ale stále s malárií a žlutou zimnicí, kterou přenášeli komáři. Poprvé se tak k situaci přistoupilo zodpovědně. Domy se začaly vykuřovat, do oken se natloukaly síťky, zřídila se kvalitní kanalizace a vodovody, močály se začaly vysušovat. Časem nemoci téměř vymizely.
Změn ale proběhlo daleko více. Namísto původního plánu stavět na úrovni moře se projekt nově ubíral cestou přehrazení řeky Chagres a zaplavením vybraných oblastí, kde se posléze vybudoval systém zdymadel napájených z nově vzniklé nádrže. Položily se železniční koleje, aby bylo jak odvážet tuny zeminy, a byly přivezeny moderní stroje, které nesmírně usnadnily do té doby v podstatě pouze lidskou práci.
Panamský průplav se veřejnosti oficiálně otevřel 15. srpna roku 1914, i když první zkušební plavba se uskutečnila už v říjnu 1913. Nicméně trvalo dalších 7 let, než se průplav začal využívat na 100 procent. Výstavba průplavu přišla USA na 352 000 000 dolarů, dohromady s francouzskou investicí stál kanál celkem 639 000 000 dolarů, což odpovídá 7 miliardám dnešních dolarů. Výstavba si od roku 1904 vyžádala dalších 5 609 lidských životů. Kvůli světově stále narůstající potřebě dopravy se Panamský průplav za celou svou existenci neustále rozšiřuje a modernizuje.
Roku 1979 přenechaly USA správu průplavu Panamě, ale teprve až v roce 2000 se zcela vzdaly kontroly lodí i vojenského dozoru.
V 80. letech se k moci dostal generál Manuel Noriega a nastolil v zemi vojenský režim. Ačkoliv se nikdy nestal oficiálním prezidentem, od roku 1983 do roku 1989 prakticky řídil celou zemi. V roce 1989 dokonce anuloval volby, ve kterých získala většinu hlasů opozice.
Na to reagovaly USA invazí do Panamy. Oficiálním zdůvodněním ze strany Spojených států byla nejen Noriegova diktatura a s tím spojená nutnost bránit demokracii a lidská práva, ale i boj proti obchodu s drogami a v neposlední řadě také zachování neutrality strategického Panamského průplavu, která byla Noriegovou politikou údajně ohrožena.
Noriega spolupracoval s USA od 50. do 80. let 20. století, pracoval také pro americkou zpravodajskou službu CIA. V 90. letech byl usvědčen ze špionáže, pašování drog, vydírání a finančního podvodu. Byl odsouzen na 40 let, v roce 1999 se mu trest snížil na 30 let odnětí svobody.
Ve srovnání s jinými zeměmi Střední Ameriky patří dnes Panama k těm bohatším. Největší příjmy přicházejí samozřejmě z provozu průplavu, dále z bankovnictví, turistického ruchu, rybolovu a vývozu zemědělských produktů. Obchod významnou měrou podporuje fakt, že v Panamě se platí oficiálně také americkými dolary.
Od července 2014 je hlavou státu prezident Juan Carlos Varela, země prosperuje a ve Střední Americe patří z hlediska turistiky k nejoblíbenějším státům.
