Zakynthos se v řecké mytologii objevuje jako oblíbené místo odpočinku boha Apollona a bohyně Artemis. Své jméno měl už za časů Homéra. Legenda praví, že ostrov byl nazván podle krále Dardanose Zakyntha.
Roku 217 před naším letopočtem byl Zakynthos připojen k Makedonské říši. Později se stal součástí říše Římské a důležitým střediskem obchodu a plavby. V době římského úpadku a poté i v době Byzantské říše trpěl nájezdy mnoha divokých kmenů z východu.
Později, roku 1479, ovládli území křižáci a Turci, kteří jej následně prodali Benátčanům. Za jejich vlády až do roku 1779 ostrov vzkvétal. Zakynthosu bylo dokonce přezdíváno řecká Florencie. Přesto došlo mezi lety 1628 a 1632 k lidovému povstání, které skončilo krveprolitím.
V roce 1779 přišli na Zakynthos Francouzi. Ostrované převzali myšlenky Velké francouzské revoluce a došlo k veřejnému spálení knihy „Libro d´Oro“, v níž byly zaznamenány šlechtické rody.
Roku 1800 začala krátká nadvláda Ruska vytvořením tzv. Sedmiostrovní republiky s povinností platit daně Turecku. O devět let později obsadili ostrov Britové a zřídili Jónský stát s hlavním městem Zakynthos. Roku 1814 vznikly Spojené státy Jónských ostrovů s britským protektorátem.
Během řecké revoluce se rozvinulo aktivní revoluční hnutí. Ostrované i přes odpor Britů bojovali společně se zbytkem Řecka za samostatný stát. Roku 1863 došlo ke sjednocení a vzniklo svobodné Řecko.
Za druhé světové války byl Zakynthos okupován německými a italskými vojsky, po jejím skončení se opět stal součástí samostatného Řecka.
V roce 1953 přišlo zemětřesení o síle 7,9 stupně Richterovy stupnice, ktěré poničilo velkou část Zakynthosu.
