Řecký básník Homér přisoudil Kefalonii úlohu centra Odysseova království (slavný rek se tady možná dokonce i narodil). Podle další legendy Kefalonie odvozuje své pojmenování od aténského vůdce Kephala a čtyři zdejší městské státy z 6. a 5. stol. př. n. l. (Krani, Pali, Proni a Sami) od jeho synů. Nejpravděpodobnější však je, že základ jejího jména tvoří slůvko „kefáli“ (hlava) z důvodu přirozené vedoucí úlohy ostrova v celém Jónském souostroví.
Ve středověku byla Kefalonie součástí Byzantské říše, od roku 1185 patřila k Neapolskému království a v roce 1479 se jí zmocnila Osmanská říše. Ovšem již o 21 let později ji v rámci bojů získala Benátská republika. Do tureckého područí ostrov znovu upadl na konci 17. století.
